Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis Syndrome: An Interdisciplinary Challenge Hintergrund: Eine chronische Urtikaria führt nicht selten zur Diagnose einer systemischen Erkrankung, insbesondere bei Nachweis einer Urtikaria-Vaskulitis. Als eigenständiges immunologisches Krankheitsbild wird das Hypokomplementämische Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom (HUVS) eingeordnet. Methode:  Selektive Literaturaufarbeitung unter Hinzuziehung eigener klinischer Erfahrung. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Leitsymptom des HUVS ist die chronische Urtikaria-Vaskulitis bei Komplementmangel und Nachweis des C1q-Antikörpers im Serum. Begleitet wird das HUVS von zahlreichen weiteren, zum Teil schweren Organbeteiligungen. Die Diagnosesicherung erfolgt durch die Hautbiopsie mit Nachweis einer leukozytoklastischen Vaskulitis als pathogenetisches Korrelat dieser Systemerkrankung. Obwohl die Erkrankung relativ selten ist, sollten insbesondere die betroffenen Fachdisziplinen Augenheilkunde, Rheumatologie, Nephrologie, Dermatologie, Allgemeinmedizin und Kinderheilkunde das HUVS in ihre differenzialdiagnostischen Überlegungen einbeziehen. Kenntnis dieses Syndroms und rationelle Diagnostik verhindern sowohl Verwechslungen mit anderen immunologischen Systemerkrankungen als auch bei betroffenen Patienten überflüssige Diagnostik.   Urtikaria ist eine Gefäßreaktion der Haut mit lokalisiertem Anstieg der Gefäßpermeabilität, die sich klinisch in Erythem und Quaddelbildung zeigt und mit Juckreiz oder Brennen einhergeht. Die Quaddelbildung ist normalerweise vorübergehend und dauert Minuten bis wenige Stunden an.  Davon abzugrenzen ist der Begriff der Urtikaria-Vaskulitis (UV), eine eigenständige Krankheitsentität, bei der die urtikariellen Läsionen im Unterschied zur gewöhnlichen Urtikaria mehr als 24 Stunden anhalten und im Verlauf mit bräunlichen Residuen abheilen. Die Hauteffloreszenzen zeigen bei der Diaskopie meist einen zentralen roten Fleck als Zeichen einer zugrunde liegenden Vaskulitis.   Da es bei der leukozytoklastischen Vaskulitis zum Austritt von Erythrozyten aus dem Gefäßsystem kommt, bleibt nach Rückbildung der urtikariellen Läsion häufig eine Hyperpigmentierung zurück. Im Gegensatz dazu bildet sich das Exanthem einer akuten oder chronischen Urtikaria innerhalb von 24 Stunden vollständig zurück. Häufigkeit Circa 2 bis 20 % der Patienten, die zur Abklärung einer chronischen Urtikaria stationär aufgenommen werden, haben eine UV. Das Hypokomplementämische Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom (HUVS) als schwere systemische Verlaufsform der UV ist demgegenüber eine seltene Erkrankung. Genaue Zahlen sind nicht bekannt. In einer retrospektiven Untersuchung eines Zentrums hatten 18 % der Patienten mit bioptisch gesicherter UV eine hypokomplementämische Form (3). Die Erkrankung betrifft Frauen häufiger als Männer (Verhältnis 2 : 1). Erkrankungsgipfel ist oft die 5. Lebensdekade. Das HUVS wurde aber auch bei Kindern beobachtet. Kasuistik Eine 72-jährige Patientin litt seit sechs Monaten unter Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Verschlechterung ihres Allgemeinzustandes, urtikariellen Hautveränderungen und rezidivierenden Konjunktivitiden. Eine umfangreiche dermatologische, gastroenterologische, kardiologische, hämato-onkologische, angiologische und radiologische Diagnostik konnte das Krankheitsbild nicht näher eingrenzen. Therapeutisch blieben Antihistaminika, Triamcinolon- Lotionen und Prednisolon (10 mg oral) ohne Erfolg. Starke abdominelle Krämpfe und Übelkeit führten zur stationären Aufnahme. Bei der körperlichen Untersuchung zeigte sich ein urtikarielles Exanthem mit zum Teil bräunlichen Hyperpigmentierungen am Stamm und den Extremitäten und eine beidseitige Konjunktivitis. Es bestand ein leichter Druckschmerz im linken Unterbauch und Epigastrium sowie eine Arthritis am oberen Sprunggelenk (OSG) rechts und Metacarpophalangealgelenk (MCP) I, die nach 24 Stunden spontan abklang. Die Laborchemie zeigte eine BSG- und CRP- Erhöhung, eine Anämie, auf 1 : 1 280 erhöhte antinukleäre Antikörper – ohne Nachweis von Doppelstrang-DNA-Ak, ENA oder Antiphospholipid-Ak – jedoch schwach positive gemischte Kryoglobuline ohne monoklonale Komponente, stark erniedrigte Komplementspiegel sowie ein erhöhter Tumormarker CA125. Im Urinsediment bestand eine isolierte glomeruläre Hämaturie. Gastroskopie, Koloskopie, gynäkologische Untersuchung und CT-Abdomen sowie Echokardiographie zeigten einen deutlichen Aszites (granulozytenreiches Exsudat) sowie einen diskreten Perikarderguss ohne Hinweis auf ein Malignom. Refobacin-Augentropfen besserten die Konjunktivitis nicht. Die erneute Hautbiopsie einer frischen urtikariellen Effloreszenz am Oberschenkel entsprach histologisch einer leukozytoklastischen Vaskulitis mit immunhistochemischem Nachweis von C1q-Ablagerungen am Gefäßendothel. Die Immunkomplexdiagnostik erfolgte dabei an formalinfixiertem und in Paraffin eingebettetem Material (FFPE) mit Primärantikörpern gegen IgA, IgG, IgM, C3c und C1q. Hierbei werden die Antigendemaskierung mit Proteasen und ein polymerbasiertes Detektionssystem mit Meerrettichperoxidase eingesetzt, um die Bindungsstellen der Primärantikörper braun zu markieren.   Sensitivität und Spezifitivität sind der Immunfluoreszenz ebenbürtig. Bandförmige Ablagerungen an der Basalmembran fanden sich nicht. Die chronischen urtikariellen Effloreszenzen mit histologischem Nachweis einer Kleingefäßvaskulitis und die stark erniedrigten Komplementfaktoren lenkten die Diagnose auf das seltene Krankheitsbild des Hypokomplementämischen Urtikaria-Vaskulitis-Syndroms (HUVS), zumal alle sechs Nebenkriterien erfüllt waren. Eine Monotherapie mit 2 g Mucophenolat-Mofetil unter kurzzeitiger Kombination mit 50 mg Prednisolon führte rasch zu einer über 24 Monate anhaltenden kompletten Remission, wobei sich unter der Therapie der Vaskulitis interessanterweise auch der Spiegel des Tumormarkers normalisierte. Die UV repräsentiert ein Krankheitskontinuum, dessen lebensbedrohliches Ende das Hypokomplement-ämische Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom (HUVS) darstellt. Im Spektrum der Erkrankungen mit UV sind enthalten die milde Erkrankungsform mit deutlichem urtikariellen Exanthem und geringen oder fehlenden systemischem Manifestationen ohne Hypokomplementämie (Abbildung 1a jpg ppt) verschiedene Sonderformen: AHA-Syndrom (21), Schnitzler-Syndrom (20), Cogan-Syndrom (19), Muckle-Wells-Syndrom (18), lebensbedrohliche systemische Vaskulitis mit Hypokomplementämie und nur geringen urtikariellen Hautveränderungen im Sinne eines HUVS (6). Das HUVS wurde nach einem der Erstbeschreiber auch als McDuffie-Syndrom (7) benannt. Einige Autoren verzichten auf den Begriff des Syndroms und bevorzugen den Begriff der UV. Zur Differenzierung der Systemerkrankung von der rein kutanen Manifestation der UV hat sich die Terminologie des HUVS für das systemische Krankheitsbild durchgesetzt, der auch die Autoren folgen. Organmanifestation. Beim Hypokomplementämischen Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom handelt es sich um eine spezifische Autoimmunerkrankung mit Haut-, Gelenk-, Nieren- und gastrointestinaler Beteiligung im Sinne einer Vaskulitis und Polyserositis, seltener auch anderer Organsysteme. Hautbeteiligung. Im Gegensatz zu anderen Urtikariaformen ist die Ursache der Hauteffloreszenz bei der Urtikaria- Vaskulitis eine leukozytoklastische Vaskulitis.  Die urtikariellen Läsionen unterscheiden sich von der gewöhnlichen Urtikaria, da die Quaddeln länger als 24 Stunden persistieren und mit bräunlichen Residuen abklingen. Wenn die Vaskulitis auch tiefer liegende Gefäße betrifft, kann zusätzlich ein Angioödem auftreten. Immunhistochemisch können bei den Patienten in den Gefäßwänden oder am Endothel Immunglobulin- und Komplementablagerungen nachgewiesen werden, ein Befund der zusammen mit der Vaskulitis auch bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, hier aber typischerweise entlang der Basalmembran (sogenanntes Lupusband) vorkommt. Gelenkbeteiligung Arthralgien und Arthritiden sind die häufigsten systemischen Manifestationen des HUVS. Der Gelenkschmerz wandert und ist häufig nur vorübergehend. Betroffen sind Ellbogen-, Hand-, Knie- und Fußgelenke. Gelenkdeformierungen sind möglich, dann aber sind auch die Herzklappen beteiligt. Nierenbeteiligung Die Nierenbeteiligung ist häufig mild, kann aber auch zur Dialysepflicht führen (9). Die häufig nachweisbare Proteinurie und Hämaturie mit Nachweis von Akantozyten (nephritisches Sediment) zeigt sich histologisch als membranöse, membranoproliferative oder intra- und extrakapilläre Glomerulonephritis. Eine Nierenbiopsie ist in dieser Situation allerdings nur bei Proteinurie (> 1 g/Tag) sowie bei akutem oder chronisch progredientem Nierenversagen erforderlich. Bei Kindern scheint eine Nierenbeteiligung schwerwiegender zu sein. Lungenbeteiligung Die Lungenbeteiligung geht einher mit Atemnot, Husten, Hämoptyse, Pleuraerguss und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und ist die häufigste Mortalitätsursache beim Hypokomplementämischen Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom. Die Lungenbeteiligung verläuft bei Rauchern schwerer. Gastrointestinale Beteiligung Bei circa 30 % der Patienten bestehen gastrointestinale Symptome mit Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, eventuell auch Aszites im Rahmen der Serositis, Hepatomegalie und Splenomegalie. Weitere Organbeteiligung Augenbeteiligungen werden in Form einer Uveitis, einer Episkleritis und auch einer Konjunktivitis beobachtet. Darüber hinaus kommt es gelegentlich zu Herz- und Nervenbeteiligungen.  Pathophysiologie Obwohl noch nicht ganz geklärt, erscheint folgende Kaskade denkbar. IgG-Antikörper gegen die Kollagen-ähnliche Region von C1q bilden Immunkomplexe und starten die Kaskade. Diese C1q-Antikörper und Immunkomplexe sind auch regelhaft im Plasma von Patienten mit HUVS nachweisbar. Die Immunkomplexe aktivieren den klassischen Komplementweg in und um die Blutgefäße. Die Komplementprodukte führen in der Folge zur Mastzelldegranulation. Die dabei frei werdenden Substanzen haben Gefäßpermeabilitätssteigerung mit Urtikaria und/oder Angioödem  zur Folge und führen zum histologischen Nachweis der leukozytoklastischen Vaskulitis im Sinne einer Typ III-Reaktion nach Coombs und Gell. Interessanterweise wurden Anti-C1q-Autoantikörper auch bei Lungenerkrankungen nachgewiesen. Diese Antikörper können mit Surfactant kreuzreagieren und so für die Lungenbeteiligung bei dem HUVS verantwortlich sein. Diagnose Eckstein für die Diagnosestellung der UV ist neben dem chronischen urtikariellen Exanthem der Nachweis der leukozytoklastischen Vaskulitis in der Hautbiopsie. Dazu gehören eine leukozytoklastische Reaktion, eine Gefäßwanddestruktion und Fibrinogenablagerungen. In der Immunhistochemie sollten Immunkomplexe und Komplement in den Blutgefäßen sichtbar sein. Je schwerer der Befund, desto ausgeprägter ist das perivaskuläre neutrophile Infiltrat. Für die Diagnose HUVS müssen neben den typischen kutanen Effloreszenzen niedrige Komplementspiegel vorliegen. Alle Patienten weisen extrem erniedrigte C1q-Spiegel auf. Durch Aktivierung des klassischen Komplementweges sind fast immer auch Komplement C3 und C4 stark vermindert. Regelhaft gelingt der Nachweis eines C1q-Antikörpers, der jedoch nicht spezifisch für das Hypokomplementämische Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom ist. Der Schweregrad der Erkrankung kann neben dem klinischen Erscheinungsbild am Ausmaß der Komplementerniedrigung abgeschätzt werden. Je nach Organbeteiligungen müssen weitere Untersuchungen wie Abdomensonografie, Echokardiografie, Röntgen-Thorax und Lungenfunktionsprüfung durchgeführt werden. Zur Erfassung der Nierenbeteiligung sollte eine Urinuntersuchung mit Mikroskopie, Proteinquantifizierung und gegebenenfalls Proteinanalyse erfolgen. Bei Nachweis eines nephritischen Syndroms ist eine Nierenbiopsie zu erwägen. Definition  Die zur Diagnose führenden Kriterien wurden 1982 von Schwartz definiert. Daneben können auch ein Angioödem, eine obstruktive Lungenerkrankung oder verschiedene neurologische Befunde vorliegen, die aber nicht als Nebenkriterien geführt werden. Ausschlusskritierien für das Hypokomplementämische Urtikaria-Vaskulitis-Syndrom sind persistierend deutlich erhöhte Kryoglobuline und entsprechende Symptome einer primären oder sekundären Kryoglobulinämie, ein hochtitriger Doppelstrang-DNA-Antikörper, erniedrigte C1-Esterase-Inhibitorspiegel oder ein angeborener Komplementdefekt. Differenzialdiagnose Wenn eine Urtikaria vorliegt, muss man zunächst zwischen der akuten und der chronischen Urtikaria unterscheiden. Eine chronische Urtikaria liegt vor, wenn der Erkrankungsverlauf (entweder chronisch rezidivierend oder chronisch kontinuierlich) sechs oder mehr Wochen zurückreicht. Besteht eine chronische Urtikaria, muss diese in einem zweiten Schritt durch autologen Serumtest, Infektsuche, pseudoallergenarme Diät mit Nahrungsmittel-Provokationstestung, oder RAST-Test untersucht werden. Ein Medikamentenabsetzversuch oder Tumorsuche sind erforderlich, um eine autoreaktive, infektassoziierte, Intoleranz-, allergisch- medikamentöse oder paraneoplastische chronische Urtikaria zu differenzieren. Die Urtikaria-Vaskulitis benötigt als Sonderform der chronischen Urtikaria eine Hautbiopsie mit Nachweis einer leukozytoklastischen Vaskulitis und einem perivaskulären neutrophilen Infiltrat. Wenn eine UV vorliegt, ist zu klären, ob diese isoliert oder im Rahmen eines Syndroms besteht. Beim Muckle-Wells-Syndrom liegt eine Genmutation des NLRP3-Gens auf Chromosom 1q44 vor, welches das Protein Cryopyrin kodiert. Physiologischerweise wird dieses Protein bei Gefahr aktiviert und führt zur Interleukin 1-Ausschüttung. Möglicherweise kann das mutierte Protein nicht mehr rechtzeitig inaktiviert werden, sodass es zu überschießenden Reaktionen kommt. Klinisch zeigen die Patienten neben der UV im Abstand von mehreren Wochen 12 bis 36 Stunden andauernde, intermittierende Fieberzustände mit Gelenkschmerzen, eine progressive Hörverschlechterung und eine sekundäre Amyloid-A-Protein-Amyloidose mit Nierenbeteiligung. Das Cogan-Syndrom betrifft vorwiegend junge Erwachsene in der dritten Lebensdekade. Im Anschluss an eine Rheovirus III-Infektion können Antikörper gegen das Viruscoreprotein mit Innenohr und Auge kreuzreagieren. Klinisch präsentieren die Patienten ein M. Menière-ähnliches Bild mit attackenartigen Schwindelanfällen und Hörverschlechterung sowie eine interstitielle Keratitis mit Augenrötung, Augenschmerzen und Sehstörung. Beim Schnitzler-Syndrom ist die UV kombiniert mit einer monoklonalen IgM-Gammopathie. Klinisch zeigen die Patienten neben intermittierenden Fieberattacken Knochenschmerzen, Hyperostosen und Arthralgien. Eine lymphoproliferative Erkrankung kann nicht nachgewiesen werden. Die Pathogenese und die Rolle des IgM sind nicht bekannt. Beim AHA-Syndrom („arthritis, hives and angioedema“) besteht neben der UV ein Angioödem. Der C1-Esterase-Inhibitor ist in seiner Konzentration und Funktion unauffällig. Über die Ursache des AHA-Syndroms ist wenig bekannt. Sind die genannten syndromalen Erkrankungen ausgeschlossen und liegt eine Hypokomplementämie vor, hat die UV durch Multiorganbeteiligung einen schweren Erkrankungsverlauf genommen und muss nun differenzialdiagnostisch vom systemischen Lupus erythematodes (SLE) und den gemischten Kryoglobulinämien abgegrenzt werden. Alle drei Erkrankungen gehen in ihrer aktiven Form typischerweise mit niedrigen Komplementspiegeln und Multiorganbeteiligung einher. Die Differenzialdiagnose zum SLE gestaltet sich manchmal schwierig, da 50 % der Patienten mit HUVS positive antinukleäre Antikörper aufweisen und oft auch einige Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology erfüllen. Die vorgestellte Patientin erfüllte allerdings nur drei der elf SLE-Kriterien. Umgekehrt besteht bei 50 % der Patienten mit gesicherter UV ein SLE als Ursache. Auch die C1q-Antikörper sind nicht spezifisch für das HUVS und können bei einem Drittel der Patienten mit SLE auftreten. Eine Unterscheidung ist neben der Anwendung der ACR-Kriterien häufig anhand der Doppelstrang-DNA-Antikörper und der klinisch führenden Präsentation möglich. Hohe Doppelstrang-DNA-Antikörper-Titer oder der Nachweis SLE-typischer ENA sprechen gegen ein HUVS. Ein Sharp-Syndrom, als weitere mögliche Differenzialdiagnose unter den Kollagenosen, lässt sich durch den Nachweis des U1-RNP-Antikörpers unterscheiden. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung des HUVS zur gemischten Kryoglobulinämie Typ III zeigt ebenfalls Überschneidungen, da Kryoglobuline sowohl beim SLE als auch beim HUVS als Epiphänomen auftreten können. Die Unterscheidung ist bei der gemischten Kryoglobulinämie Typ II jedoch durch den Nachweis eines monoklonalen Immunglobulins im Kryopräzipitat und der meist höheren Kryoglobulinkonzentration möglich. Therapie Die Behandlung der UV und des HUVS wird bestimmt durch den Schweregrad der Erkrankung. Da das Spektrum der Erkrankung von der einfachen UV mit Hautläsionen ohne Hypokomplementämie bis hin zum HUVS mit schwerer systemischer Beteiligung reicht, sind auch die therapeutischen Optionen breit gestreut. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist die Evidenzlage schwach und die Empfehlungen basieren ausschließlich auf Kasuistiken oder kleineren Fallserien. Antihistaminika sind der Eckpfeiler der Therapie für Patienten mit alleiniger Hautbeteiligung durch eine UV. Sie dienen zur symptomatischen Kontrolle des Juckreizes. Die Antihistaminika sind aber selten ausreichend, da sie die Immunkomplexbildung nicht unter Kontrolle bringen, sehr spät in die Entzündungskaskade eingreifen und auch nicht den Verlauf der Erkrankung ändern können. Glukokortikoide (GK) sind die Medikamente, die man zur Behandlung der Entzündung und Immunkomplexbildung am häufigsten einsetzt. Die Dosis wird dem Schweregrad der Erkrankung angepasst. Im Fall einer Hypokomplementämie benötigen Patienten zunächst praktisch immer GK. Aufgrund der bekannten Nebenwirkungen wurden zahlreiche andere Immunsuppressiva mit GK kombiniert, inklusive Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin und Mycophenolat-Mofetil, das entsprechend der Beobachtung einer Berliner Arbeitsgruppe (24) auch bei der vorgestellten Patientin ausgesprochen erfolgreich wirkte. Bei hochaktivem Krankheitsbild kann zusätzlich die Plasmapherese eingesetzt werden. Diese reduziert zuverlässig die Immunkomplexe aus der Zirkulation. Der Effekt hält jedoch nur vorübergehend an, und die Symptome treten wenige Tage später erneut auf, wenn nicht simultan die C1q-Antikörperproduktion durch Immunsuppressiva blockiert wird. Dapson ist ein Medikament, das ebenfalls in der Therapie des HUVS eingesetzt wurde. Aufgrund des unterschiedlichen Schweregrades der Erkrankungen ist der Stellenwert der Dapson-Therapie nicht gesichert. Eventuell kann es als Triple-Therapie mit GK und einem Immunsuppressivum eingesetzt werden. Neuere Therapieverfahren setzt man bei den Sonderformen der UV erfolgreich ein. So wurde beim Schnitzler-Syndrom und beim Muckle-Wells-Syndrom wiederholt über den erfolgreichen Einsatz des Interleukin-1-Rezeptor Antagonisten Anakinra berichtet, wobei der B-Zell-Antikörper Rituximab ohne therapeutischen Nutzen blieb. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.   Quelle: Anschrift für die Verfasser Dr. med. Martin W. Baumgärtel 1. Medizinische Klinik St. Franziskus Hospital Hohenzollernring 72 48145 Münster
© 2011 Vaskulitis e.V.  ein Projekt der Selbsthilfegruppe Vaskulitis e.V.

 Eine chronische Urtikaria führt nicht selten zur Diagnose einer systemischen Erkrankung, insbesondere bei Nachweis einer Urtikaria-Vaskulitis.

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Selbsthilfe Vaskulitis e.V.
Seite aktualisiert am: 26.10.2016